PREMESSA
Negli ultimi anni si è fatto strada un concetto fondamentale per la interpretazione delle modificazioni epiteliali della mammella. Tale concetto si basa sui numerosi dati sperimentali accumulatisi nei decenni precedenti, che dimostrano un progressivo e spesso lungo passaggio tra la trasformazione neoplastica iniziale e la presenza di un carcinoma infiltrante propriamente detto.
I vari passaggi e, soprattutto, la loro riconoscibilità, sono però un capitolo ancora aperto.
Se una volta la sequenza dei passaggi si riassumeva in: epitelio normale, carcinoma in situ e poi carcinoma infiltrante, ora la sequenza proposta è quella di: epitelio normale, iperplasia atipica, carcinoma in situ e carcinoma infiltrante.
È ancora discusso e discutibile se introdurre la iperplasia non atipica in tali passaggi in quanto concettualmente si definisce iperplasia uno stato cellulare. anomalo, ma non atipico, e soprattutto transitorio e passibile di regressione. È invece sottinteso nella definizione di iperplasia atipica uno stato cellulare che, seppur in termini non ancora ben definiti, tende a trasformare la cellula in carcinoma “in situ”. Appare comunque molto probabile che uno stato di iperplasia sia il mileu naturale in cui si sviluppa l’iperplasia l’iperplasia atipica.
Quindi la sequenza cellulare più probabile di sviluppo neoplastico si ritiene essere la seguente: epitelio normale, iperplasia non atipica, iperplasia atipica, carcinoma “in situ”, carcinoma infiltrante. Questa sequenza è però solo indicativa e presenta ancora molti aspetti non definiti, che riguardano in particolare il significato della iperplasia normale e ancora più la obbligatorietà di tali passaggi. La iperplasia atipica è un argomento lungi dall’essere concluso: il suo significato biologico, le sue varie forme e i criteri di diagnosi sono oggetto di dibattito spesso con marcate differenze interpretative tra gli studiosi. Appare anche chiaro che difficilmente potrà essere eliminata quella componente soggettiva nella interpretazione microscopica, che è alla base delle discordanze diagnostiche, anche se la diffusione di criteri più stretti può migliorare la riproducibilità.
È però evidente a tutti che esiste, almeno dal punto di vista morfologico, una forma intermedia tra la cellula normale e la cellula carcinomatosa e che, se anche altri studi saranno necessari per una sua più precisa definizione, tale concetto trova già ampia applicazione pratica.
Cerchiamo qui, molto sinteticamente, di vedere la definizione delle varie forme suddette di iperplasia e, più che dilungarci nella interpretazione biologica e morfologica, di sottolineare il loro significato pratico della loro diagnosi. Per chi desidera approfondire questo tema si consiglia la lettura di: Rosen PP (Rosen’s Breast Pathology, 2001) e Tavassoli & Devilee (Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs, WHO, 2003).
Distinguiamo forme di tipo duttale e lobulare (Figura I-2).

Ricordiamo che è il tipo cellulare che determina l’origine duttale o lobulare di un processo proliferativo e non la sede in cui esso si situa.

IPERPLASIA TIPICA ED ATIPICA DELL’EPITELIO

Iperplasia normale non atipica (Figure 2, 3)
(IDH: Intraductal Hyperplasia o UDU: Usual Ductal Iperplasia)
Per iperplasia duttale (non atipica), intendiamo una proliferazione di una popolazione cellulare piuttosto eterogenea, spesso con la commistione di cellule epiteliali e mioepiteliali. La proliferazione può anche occupare tutto il lume duttale ma non ci devono essere atipie cellulari.
Questo quadro, che è molto frequente particolarmente nella sua forma lieve, è per definizione un reperto istologico casuale, in quanto non da rilievo mammografico e neppure clinico.
Per evitare confusione su un argomento già abbastanza complesso, è bene chiarire che attualmente il rilievo di iperplasia non atipica lieve non comporta alcun aumento nel rischio di sviluppo di carcinoma.
Una iperplasia florida senza atipia è invece associata ad un minimo aumento di rischio di sviluppo di carcinoma.
Il rilievo di iperplasia non atipica in una biopsia non comporta l’approntamento di altre procedure diagnostico-terapeutiche.

Iperplasia duttale atipica (Figure 4, 5)
(AIDH: Atypical Intraductal Hyperplasia)
Per iperplasia duttale atipica intendiamo una proliferazione cellulare intraduttale che presenta alcuni aspetti della iperplasia normale ed altri, citologici, del carcinoma intraduttale (DCIS). In pratica è una proliferazione intermedia tra le due lesioni, l’iperplastica e la neoplastica, che ha alcuni, ma non tutti, i caratteri del carcinoma intraduttale. Questa lesione presenta un rischio moderato di sviluppo di carcinoma infiltrante.
Esistono varie forme di iperplasia duttale atipica con aspetti cito-morfologici anche molto diversi (apocrini, colonnari, a cellule chiare, cribriformi, micropapillari etc.), che sono di grande importanza per il patologo per arrivare ad una diagnosi di iperplasia atipica, ma che di per sé non influenzano in modo importante il suo significato biologico e prognostico.
Oltre la diagnosi è importante, al fine di una corretta gestione della Pazienze, sapere l’estensione dell’iperplasia atipica e cioè se il suo riscontro è limitato ad un singolo lobulo o è esteso a più strutture.

Iperplasia lobulare atipica (Figura 6)
(ALH: Atypical Lobular Hyperplasia)
carcinoma duttale in situ di basso gradoLa iperplasia lobulare atipica è caratterizzata da una proliferazione intralobulare che presenta alcuni ma non tutti i cantieri morfologici del carcinoma lobulare in situ. Come si vede si pone lo stesso problema della iperplasia duttale atipica versus. il carcinoma intraduttale.
Le cellule qui presenti hanno bassa atipia e non occupano tutto il lume del lobulo. È chiaro che nell’ambito di queste lesioni si pone un problema qualitativo e quantitativo come ben analizzato da Rosem.
Se dal punto di vista dell’interpretazione biologica l’argomento della iperplasia lobulare atipica è molto vivace, con posizioni spesso contrastanti, dal punto di vista pratico però questi contrasti interpretativi hanno poca importanza. Infatti, tanto l’iperplasia lobulare atipica, che il carcinoma lobulare in situ vanno trattati allo stesso modo e cioè come lesioni che aumentano a rischio per lo sviluppo di carcinoma.
Per questo, nella nuova classificazione WHO, l’iperplasia lobulare atipica e il carcinoma lobulare in situ sono inclusi nella comune denominazione di neoplasia lobulare. Questo approccio però non è accettato da molti patologi ed anzi aspramente criticato da Rosen.

Consenso diagnostico
Abbiamo visto che l’iperplasia epiteliale atipica è di non semplice definizione e con criteri di riconoscimento morfologico al microscopio non ben codificati. Non stupisce quindi che il punto critico dell’iperplasia atipica stia proprio nella sua riproducibilità diagnostica.

Rosai in un suo famoso lavoro ha affrontato questo tema in modo brillante e pragmatico. Ha sottoposto a vari patologi, noti per la loro superspecializzazione in patologia della mammella, dei preparati istologici con campi selezionati e ha richiesto ad ognuno di esprimere una propria diagnosi, rispondendo al quesito iperplasia-carcinoma. Confrontando le risposte dei patologi Rosai ha dimostrato una grande variabilità di risposta. Paulli et al. hanno compiuto uno studio di riproducibilità diagnostica di varie lesioni mammarie coinvolgendo 16 centri italiani ed hanno dimostrato una alta riproducibilità per le forme di carcinoma invasivo e iperplasia normale, mentre la riproducibilità scendeva per le forme di iperplasia atipica. Non c’è dubbio che esiste una notevole variabilità nel giudicare tali lesioni anche tra patologi dedicati alla patologia mammaria.
Questo fatto potrebbe creare seri problemi nella scelta di trattamento, ma il progressivo estendersi della chirurgia conservativa ha sensibilmente diminuito tale problema.

Significato pratico della diagnosi di iperplasia atipica
La iperplasia duttale atipica è considerata un fattore di rischio per lo sviluppo successivo di carcinoma.
Numerosi studi hanno però dimostrato che il rischio di sviluppo di carcinoma coinvolge entrambe le mammelle.
Il riscontro di tale lesione in una biopsia ha un significato pratico variabile in relazione al contesto clinico-patologico in cui si pone la diagnosi. In particolare se la diagnosi è. effettuata su materiale bioptico ottenuto con microbiopsia (core-biopsy) o con biopsia aspirata tipo mammotome, il caso necessita allargamento chirurgico. È stato infatti dimostrato che in una percentuale significativa nel successivo allargamento chirurgico si riscontra un carcinoma in situ o, più raramente, infiltrante.
Se invece la lesione iperplastica atipica è riscontrata in una biopsia chirurgica e i margini sono liberi, la lesione va esclusivamente considerata come un fattore di rischio e la paziente avviata a controllo.

CARCINOMA ”IN SITU” (pTis)
Carcinoma duttale “In situ” (Figura7, 8)
(Ductal carcinoma in situ: DCIS)
Il carcinoma duttale “In situ” è una proliferazione epiteliale atipica, che presenta modificazioni citoarchitetturali tipiche di carcinoma, ma che è limitata all’interno delle strutture duttali senza superamento della membrana basale.
Questo aspetto è di fondamentale importanza perché determina la possibilità di un carcinoma “in situ” di dare metastasi, essendo le strutture ma vascolari poste al di sotto della membrana basale.
Essendo aiutato alle strutture preesistenti, anche se quasi sempre dilatate e deformate. il DCIS non è facilmente riconoscibile clinicamente e non stupisce che in era pre-mammografica fosse una lesione spesso riscontrata come reperto casuale in contesto di altre lesioni clinicamente apprezzabili. La introduzione della mammografia e il suo uso esteso in programmi di screening ha portato ad un progressivo aumento nel riscontro di DCIS che oggi appare intorno al 15%. È molto probabile che in futuro si assista ad un progressivo aumento nel riscontro del DCIS, per la progressiva diffusione dei programmi di screening e la maggiore adesione alle indagini radiologiche, anche delle pazienti non sintomatiche, ciò unito allo sviluppo di nuove metodiche, di cui ad oggi la risonanza magnetica appare la più promettente.

Forma architetturale e tipo citologico
Il carcinoma intraduttale può presentare varie architetture, di cui le più frequenti sono: comedo, solido, cribriforme, papillare. Va però ricordato che una commistione di varie forme architetturali è più la regola che la eccezione.
Un altro aspetto importante è il tipo citologico che, in base al grado di atipia si divide in basso, medio e alto grado.
In realtà nella maggior parte dei casi i due aspetti coincidono per cui un comedo carcinoma è sempre definizione ad alto grado citologico mentre la forma solida e papillare sono prevalentemente di basso scado. Esistono pero naturalmente numerose eccezioni. Prevale quindi l’indicazione di segnalare in una diagnosi istologica, tanto il tipo architetturale, che il grado citologico.
Nota bene: alcuni rari casi di carcinoma intraduttale presentano metastasi linfonodali. È opinione molto condivisa che questo rifletta la oggettiva impossibilità di esaminare istologicamente tutto il tumore e che uno o più focolai di microinfiltrazione stromale possano essere sfuggiti anche alla diagnosi più attenta (vedi sotto a carcinoma microinfiltrante).

DIN
(Ductal Intraepithelial Neoplasia)
Seguendo l’esempio della classificazione CIN (Cervical Intraepitelial Neoplasia) applicato alle lesioni displastiche del collo uterino, si è recentemente proposto di riclassificare tutte le lesioni duttali con iperplasia atipica e carcinoma in situ in una nuova classificazione denominata DIN (Ductal Intraepithelial Neoplasia). La classificazione DIN prevede le seguenti denominazioni:

• UDH: iperplasia duttale semplice
• DIN 1A: iperplasia tipica piatta
• DIN 1B: iperplasia duttale atipica
• DIN 1C: carcinoma duttale in situ (basso grado)
• DIN 2: carcinoma duttale in situ (grado intermedio)
• DIN 3: carcinoma duttale in situ (alto grado)

La classificazione DIN non ha però avuto grande successo e, come spesso accade, nata per sostituire la precedente classificazione si è in realtà aggiunta ad essa, contribuendo a rendere ancora più confuso un tema già abbastanza complesso. Alcuni patologi la applicano, altri no e, quindi, un chirurgo può trovarsi di fronte ad una diagnosi DIN, anche se la recente pubblicazione del WHO ha ritenuto di non considerarla al momento meritevole di sostituire la precedente.

Carcinoma lobulare “In situ” (Figura9)
(Lobular carcinoma “in situ”: LCIS)
Il carcinoma lobulare “in situ” presenta. rispetto alla iperplasia lobulare atipica, maggiori atipie citoarchitetturali e, in particolare, frequente distensione delle strutture lobulari, frequente invasione pagetoide delle strutture duttali adiacenti e atipia cellulare, seppur di basso grado.
I criteri per distinguere il carcinoma lobulare “in situ” dall’iperplasia atipica non sono ben definiti e probabilmente non definibili, almeno morfologicamente, in termini assoluti.
Nella recente classificazione dei tumori della mammella del WHO le due lesioni sono raggruppate sotto lo stesso termine di neoplasia lobulare. Questo sicuramente semplifica le cose, ma secondo altri autori le semplifica un po’ troppo dal punto di vista biologico.
A rendere le cose più complicate nella recente revisione del sistema TNM è previsto il carcinoma lobulare “in situ” come Tis (LCIS), ma non la iperplasia atipica. Non vogliamo qui addentrarci in questa disputa, ma sottolineare che indubbiamente esiste una relazione tra le due lesioni e che l’approccio clinico chirurgico è analogo.
La lesione va considerata, una volta completamente asportata, come un semplice fattore di rischio e non necessita di ulteriore terapia chirurgica.

Carcinoma duttale intralobulare (Figura10)
e carcinoma lobulare intraduttale (Figura11)
Questo apparente ossimoro è di facile comprensione, se ricordiamo che è il tipo cellulare che determina la forma duttale o lobulare e non la sede della proliferazione stessa. Un carcinoma lobulare “in situ”, insorto in un lobulo, può estendersi alle strutture duttali in modo Pagetoide e, cioè, “scivolare” sulla membrana basale, senza oltrepassarla. Troveremo così cellule neoplastiche di tipo lobulare in un dotto: Carcinoma di tipo lobulare in sede intraduttale. Questo meccanismo è illustrato nella Figura11.
Al contrario un carcinoma “in situ” di tipo duttale, insorto in un dotto, può egualmente estendersi in modo pagetoide in una struttura lobulare. Avremo così un carcinoma di tipo duttale in sede lobulare.
Questo meccanismo è illustrato nella Figura10.

Dr. Marzio Montanari